糖尿病合并慢性肾脏病的治疗方案 | 2020ADA

2020.09.08 617

导读:2020ADA线上会议如期举行,在本项报告中,来自华盛顿大学健康科学转化研究院的Katherine R.Tuttle教授以“糖尿病合并慢性肾脏病的治疗方案”为题发表了精彩演讲。其回顾了目前有关糖尿病肾脏病(DKD)的基本治疗方法,呼吁临床医生应认识到新型降糖药物在DKD临床治疗中的重要性。


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Katherine R.Tuttle教授


糖尿病肾脏病(DKD)和糖尿病肾病(DN)的区别


DKD是一种在糖尿病患者中基于蛋白尿、低水平eGFR或两者兼而有之的临床诊断结果,其指的是糖尿病患者伴有慢性肾脏疾病(CKD),但并不是一种病理表型。


DN是指典型的糖尿病患者的肾小球病变,如肾小球基底膜增厚、系膜增生和结节、足细胞丢失、内皮破坏等。


DKD带来的危害不容小觑


2017年发表于clinical journal of the american society of nephrology 杂志的一项研究显示,DKD患者中约10%进展为终末期肾脏病(ESKD)需要接受肾透析和肾移植治疗;而90%会先于ESKD死于其他原因:其中心血管疾病死亡占比约1/2,因感染死亡占比约1/3,可见DKD危害之大。


ACEI/ARB在DKD治疗中发挥重要作用


在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中,血管紧张素II(AngII)在肾脏损伤中起到了非常重要的作用:既可以通过直接收缩血管,升高血压水平和增加肾小球毛细血管内的压力,从而造成肾损害;又可以通过刺激肾脏细胞分泌各种细胞因子和细胞外基质而造成肾损害。


因此,对RAAS进行阻断不仅能够降低血压,改善肾小球高压、高灌注和高滤过状态,还可以改善肾小球滤过的选择通透性,减少蛋白尿的产生。 


ACEI/ARB是临床上用来阻断RAAS的主要降压药物,此外经研究证实,其对由高血压引起的心、脑、肾合并症的发生也有明显保护作用。


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图1 RENAAL和IDNT研究中,ARB类药物带来复合肾脏终点显著获益


有关ACEI/ARB使用的指南推荐


2020版ADA诊疗标准于“糖尿病和高血压/血压控制”章节中推荐ACEI/ARB用于糖尿病出现白蛋白尿患者的降压治疗。 


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图2 2020版ADA诊疗指南关于糖尿病合并高血压患者的治疗建议


并且,2012年KDIGO指南就合并CKD糖尿病患者的降压治疗推荐方案中提及:


➤如果UACR<30mg/g,血压>140/90mm Hg时,使用降压药。

➤如果UACR>30mg/g,血压>130/80mm Hg时,使用降压药。

➤无论血压水平如何,如果30mg/g≤UACR<300mg/g,建议使用ACEI或ARB。

➤无论血压水平如何,如果UACR>300mg/g,推荐使用ACEI或ARB。


带来肾脏获益的新型降糖药物——SGLT-2i和GLP-1RA


对于合并CVD或有CVD的高风险的2型糖尿病患者,许多大型心血管结局试验将肾脏效应作为次要结局对新型糖尿病药物进行了评估。这些研究包括:EMPA-REG OUTCOME(使用恩格列净的2型糖尿病患者的心血管结果事件试验)、CANVAS(卡格列净心血管评估研究)、LEADER(利拉鲁肽效应和糖尿病行动:评估心血管结局结果)、SUSTAIN-6(在2型糖尿病患者中用索马鲁肽评估心血管和其他长期结果)。


具体而言:与安慰剂相比,恩格列净降低了肾病的发生或恶化的风险(进展至UACR>300mg/g、血Cr倍增、ESRD或ESRD死亡的复合终点)降低了39%;卡格列净使白蛋白尿进展的风险降低了27%,并且eGFR降低、ESRD或ESRD死亡风险降低了40%;利拉鲁肽使新发或恶化的肾病(持续性大量白蛋白尿、血清Cr倍增、ESRD或 ESRD死亡的复合终点)的风险降低22%;索马鲁肽使新发或恶化的肾病(持续性UACR>300mg/g,血清Cr倍增或ESRD)的复合风险降低36%(P值均<0.01)。


这些分析受限于并非主要针对CKD的研究人群、以及对肾脏影响的检验是作为次要结局。然而,所有这些试验都包括大量3a期CKD患者(eGFR 45-59mL/min/1.73m^2),此外,CANVAS和LEADER的亚组分析表明,在基线时,卡格列净和利拉鲁肽对CKD患者的肾益处相似或更大。


此外,糖尿病肾病患者使用卡格列净干预肾脏事件的临床评估(CREDENCE研究),入组4401名成人2型糖尿病患者,这些患者UACR≥300mg/g,平均eGFR 56mL/min/1.73m^2,平均蛋白尿水平>900mg/d,主要复合终点为ESRD、血清肌酐加倍、肾脏或心血管死亡。由于积极的效果,研究提前终止。结果显示:此外,卡格列净组主要复合终点风险降低了30%,而发展为ESRD的风险比对照组降低了32%。


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图3 CREDENCE试验主要研究结果


对于2型糖尿病合并CKD患者,特定药物的选择可能取决于合并症和慢性肾脏病分期。SGLT-2i对CKD进展高风险(即白蛋白尿或有eGFR下降史)的患者可能更有用,因为它们似乎对CKD的发病率有很大的有益影响。SGLT-2i(卡格列净、恩格列净和达格列净)经美国食品和药物管理局批准,可用于eGFR≥45mL/min/1.73m^2的人群。一些GLP-1RA可用于较低eGFR水平的患者,但大多数需要剂量调整。


应加强对具有肾脏获益的新型降糖药物使用的认识


2019年发表的一项研究中,有学者利用两个美国大型医疗系统(N=660000)中的数据,对2006-2017年合并CKD的糖尿病患者使用药物的情况进行了分析,结果显示:ACEI或ARB使用比例逐年升高,但对于具有肾脏获益的新型降糖药物的使用比例却仍然很低。


本文小结


最后,Katherine R. Tuttle教授对本次报告进行了小结:ACEI/ARB是DKD长期管理的常规治疗方案,但这些药物在临床实践中的应用仍然不足;SGLT-2抑制剂能够降低白蛋白尿、eGFR下降、ESKD、心力衰竭、动脉粥样硬化性CVD和CVD死亡的风险。GLP-1受体激动剂降低蛋白尿、EGFR下降、动脉粥样硬化性CVD和CVD死亡的风险。


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